Cilengitide (Cilengitide) to nowa, syntetyczna klasa leków przeciwnowotworowych. Badania Merkel wykazały, że cylengityd w połączeniu z chemioradioterapią (w połączeniu z temozolomidem i radioterapią jako uzupełnienie) może wydłużać przeżycie. Jednocześnie, jako pierwszy lek przeciwnowotworowy będący inhibitorem integryny, wszedł w III fazę badań klinicznych. Jego ważnym mechanizmem jest celowanie w nowotwory i zaopatrywanie struktur krwi, które zapewniają odżywianie nowotworów i promują wzrost komórek nowotworowych poprzez hamowanie wzrostu naczyń krwionośnych.
Podstawowe informacje
chińska nazwa: Xilengitide
angielska nazwa: Cilengitide
nr firmy: GT-F053
Nr CAS: 188968-51-6
sekwencja: cyklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Me-Val)
wzór cząsteczkowy: C27H40N8O7
masa cząsteczkowa: 588,66
Metoda przygotowania cylengitydu
obecnie metody wytwarzania cylengitydu obejmują głównie proces syntezy w fazie ciekłej, proces cyklizacji prekursora peptydu syntezy w fazie stałej w fazie ciekłej i proces syntezy w fazie stałej. Pierwsze dwa procesy syntezy to cyklizacja syntetycznego peptydu prekursorowego w fazie ciekłej. Ta metoda wymaga reakcji reagentów w bardzo rozcieńczonym rozpuszczalniku (10 ~ 10 · mol/l) i łatwo jest reagować między cząsteczkami, tworząc polimery liniowe lub cykliczne, wydajność cyklizacji jest znacznie zmniejszona, co utrudnia późniejsze oczyszczanie, a podczas produkcji na dużą skalę wytwarzana jest duża ilość cieczy odpadowej, co nie sprzyja produkcji przemysłowej. W połączeniu ze strukturą cylengitydu i zasadą pseudorozcieńczenia w fazie stałej opracowano wydajną technologię cyklizacji. Czas cyklizacji skrócono do 20–30% cyklizacji w fazie ciekłej, a rozpuszczalnik reakcyjny stanowił 2–8% fazy ciekłej.
1. Żywicę Fmoc-L-Asp(OtBu)-Wang wytworzono metodą Wang Resin i reakcji Fmoc-L-Asp-OtBu ze stopniem podstawienia 0,4 ~ 0,9 mmol/g.
2. Pozostałe 4 aminokwasy zawierające Fmoc połączono sekwencyjnie metodą stopniowej syntezy w fazie stałej w celu otrzymania peptydu prekursorowego Cilengitide A-Wang Resin.
3. Do peptydu prekursorowego cylengitydu A-Wang Resin dodano odpowiednio odczynniki Fmoc i OtBu w celu otrzymania peptydu prekursorowego cylengitydu B-Wang Resin.
4. Dodać peptyd prekursorowy cylengitydu B-żywicę Wanga i odczynnik cyklizujący w DMF lub DCM, aby po reakcji otrzymać żywicę cylengitydu-Wang.
5. Rozszczepienie, oczyszczenie, liofilizacja w celu otrzymania czystego cylengitydu.
Proces syntezy cyklizacji w fazie stałej cylengitydu, w którym żywica Fmoc-L-Asp(OtBu)-Wang opisana w etapie 1) jest wytwarzana przez żywicę Fmoc-L-Asp-OtBu i Wang Resin w DCM lub DMF pod działaniem DIC + HOBT + DMAP.
W etapie 2) stosuje się rozpuszczalnik DMF lub DCM i stosuje się odczynnik sprzęgający C + D + E, gdzie C oznacza HOAt lub HOBt, D oznacza HBTU lub HATU lub TBTU, a E oznacza DIEA; Aminokwasy zabezpieczone Fmoc to odpowiednio Fmoc-Gly-OH, Fmoc-L-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-N-Me-L-Val i Fmoc-D-Phe-OH; Środkiem odbezpieczającym grupę zabezpieczającą Fmoc jest 25% roztwór piperydyny-DMF objętościowo.
Etap 3) Dodanymi odczynnikami grup odbezpieczających są odpowiednio: czas reakcji usuwania OtBu z roztworu piperydyny-DMF i roztworu PhOH-DCM przy stosunku objętościowym 25% wynosi 5-8h.
Etap 4) Odczynnikiem cyklizującym jest DPPA + DIEA lub DPPA + NMM lub DIC + HOBT lub C + D + E, gdzie C oznacza HOAr lub HOBt, D oznacza HBTU lub HATU lub TBTU, a E oznacza DIEA.
Krok 5) Odczynnikiem lizującym jest: TFA/H₂O/T1S.
W porównaniu z istniejącą tradycyjną technologią cyklizacji w fazie ciekłej, sposób według niniejszego wynalazku ma zalety prostej obsługi, wysokiej wydajności, prostej obróbki końcowej, krótkiego czasu reakcji, mniejszej ilości odpadów płynnych, niskiego kosztu itp. oraz ma szeroki zakres wartości aplikacyjnej w dziedzinie projektowania cyklicznych leków peptydowych i procesu syntezy.Chemiczny wzór strukturalny Cilengitide Schemat przebiegu procesu Cilengitide
Czas publikacji: 2026-09-03