Leki peptydowe są ogólnie definiowane jako polimery składające się z wiązań amidowych z mniej niż 40 resztami aminokwasowymi.Ze względu na wysoką aktywność receptorową i selektywność leków peptydowych przy niskim ryzyku wystąpienia działań niepożądanych, obserwuje się duże zainteresowanie peptydami ze strony przemysłu farmaceutycznego.W tym okresie na rynku pojawiło się także wiele leków gwiazdorskich, które koncentrowały się głównie w branży chorób metabolicznych, takich jak somalutyd będący analogiem GLP-1, peptyd hamujący działanie żołądka (GIP), tesiparatyd glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) i inne leki o podwójnym działaniu. -agoniści receptorów.Ponadto wraz ze wzrostem liczby leków PDC i RDC.Obecnie metody wytwarzania leków polipeptydowych obejmują głównie syntezę chemiczną i fermentację biologiczną.Biofermentację stosuje się głównie do produkcji długich peptydów.Zaletami są niskie koszty produkcji, ale brak możliwości wprowadzenia do sekwencji peptydowej nienaturalnych aminokwasów oraz brak możliwości wykonania różnorodnych dekoracji na łańcuchu peptydowym.Dlatego jego zastosowanie jest również znacznie ograniczone.Metody syntezy chemicznej obejmują syntezę w fazie stałej i syntezę w fazie ciekłej.Synteza w fazie stałej ma znaczną przewagę nad syntezą w fazie ciekłej: do reakcji można zastosować nadmiar materiału, aby zapewnić całkowite sprzęgnięcie.Nadmiar aminokwasów, środków skurczących i produktów ubocznych można usunąć za pomocą prostych operacji czyszczenia, unikając skomplikowanych operacji przetwarzania końcowego i oczyszczania oraz poprawiając wydajność pracy, dlatego najczęściej stosowaną metodą syntezy w fazie stałej jest.„Surowce do syntezy chemicznej do syntezy peptydów obejmują materiały wyjściowe, odczynniki i rozpuszczalniki”.Ich jakość, zwłaszcza jakość materiału wyjściowego, może mieć różny wpływ na jakość API.Materiał wyjściowy odnosi się głównie do gwarantowanych pochodnych aminokwasów kwasów tłuszczowych o zmodyfikowanym łańcuchu peptydowym, glikolu polietylenowego itp. Jako ważne fragmenty strukturalne, są one klasyfikowane jako materiały w strukturze API, co jest bezpośrednio związane z jakością API.Dlatego powinniśmy skupić się na kontroli materiału wyjściowego.
I. Racjonalizacja początkowego wyboru materiału
ICHQ11 wyraźnie sugeruje, że jeśli produkt chemiczny sprzedawany na rynku jest stosowany jako surowiec wyjściowy, wnioskodawca zwykle nie musi omawiać jego zasadności.Produkty chemiczne sprzedawane na rynku generalnie mogą być stosowane nie tylko jako surowce do produkcji leków, ale także mogą być sprzedawane na rynkach pozafarmaceutycznych.Związki niestandardowe i syntetyczne nie należą do produktów chemicznych sprzedawanych na rynku.Chociaż nie istnieje rynek pozamedyczny chroniący aminokwasy spełniający definicję chemikaliów sprzedawanych na rynku ICHQ11, są one zwarte, chemicznie odrębne i strukturalnie przejrzyste, łatwe do izolacji i oczyszczania oraz można je zidentyfikować i przetestować powszechnymi metodami analitycznymi .Mają stabilne właściwości chemiczne i są łatwe w przechowywaniu, transporcie i syntezie
II.Kontrola odpowiednich substancji w materiale wyjściowym
Wyżej wymienione aminokwasy ochronne są włączane do struktury API jako ważny element strukturalny, który jest bezpośrednio związany z jakością API.Dlatego należy ściśle kontrolować zawartość zanieczyszczeń w materiale wyjściowym, rozumieć przemianę i usuwanie tych zanieczyszczeń w ustalonym procesie, a na koniec wyjaśnić związek pomiędzy nimi a zanieczyszczeniami w API.
Zrozumienie polipeptydowych materiałów wyjściowych leków
Po trzecie, pozostałość rozpuszczalnika w materiale wyjściowym
Ogólnie rzecz biorąc, biorąc pod uwagę specyfikę wytwarzania peptydów w fazie stałej, do oczyszczenia żywicy peptydowej po zakończeniu każdego etapu sprzęgania aminokwasów i oddzielania ich od zabezpieczenia będzie używana duża ilość rozpuszczalnika.Surowe peptydy otrzymane przez krakowanie żywicy peptydowej będą również wytwarzane metodą HPLC i liofilizowane.Zatem istnieje małe ryzyko, że niewielka ilość rozpuszczalnika przyłączonego do aminokwasów ochronnych zostanie dostarczona do końcowego API.Jednakże szczególną uwagę należy zwrócić na pozostałości rozpuszczalników octanowych, octanowych butylu i alkoholowych, ponieważ rozpuszczalniki te mogą powodować działania niepożądane z aktywnymi aminokwasami lub łańcuchami peptydowymi podczas aktywnego sprzęgania aminokwasów.Na przykład, podczas sprzęgania aminokwasów, resztkowy kwas octowy będzie reagował z odsłoniętą grupą aminową w łańcuchu peptydowym, powodując zamknięcie końca łańcucha peptydowego;Podczas aktywności aminokwasu resztkowy rozpuszczalnik alkoholowy może reagować z aktywną grupą karboksylową, prowadząc do pasywacji aktywnego aminokwasu, zmniejszając równoważnik aminokwasu i ostatecznie powodując niepełne sprzęganie aminokwasów i brak zanieczyszczeń peptydowych.Firma kontroluje octan butylu, alkohol, metanol i kwas octowy w COA, biorąc za przykład aminokwas z Zheng Yuan Biochemical.Wzorzec dla octanu butylu wynosił ≤0,5% octanu butylu, który w rzeczywistości wynosił 0,10%.Zgodnie z ICHQ3C, octan butylu dla trzech rodzajów rozpuszczalników, należy ustawić normę na 0,5% lub mniej zgodnie z wymogami ICHQ3C, ale biorąc pod uwagę, że aminoacetylacja octanu butylu może prowadzić do ryzyka, zajmij się również octanem butylu w celu standaryzacji badań , w celu ustalenia bardziej odpowiednich standardów.
Czas publikacji: 29 sierpnia 2023 r